Bersetingkan 10 tahun semenjak peristiwa yang terjadi di prekuelnya, BioShock pertama, sekali lagi di BioShock 2 ini lorong-lorong gelap di Rapture bergema dengan dosa-dosa yang terjadi di masa lalu. Monster misterius muncul di pinggiran pantai Atlantik dan menculik gadis-gadis cilik untuk dibawa ke kota bawah laut Rapture. Anda yang berperan sebagai Big Daddy sekali lagi harus mengarungi indah sekaligus kejamnya dunia bawah laut, mengejar musuh yang belum jelas bentuk aslinya sekaligus berusaha untuk bertahan dan selamat di tempat angker tersebut.